PPIプロトンポンプ阻害薬の弊害：認知症への影響？？

最近のJAMA姉妹誌を閲覧している中で目についてちょっと意外だったのでご紹介。（Gomm et al., JAMA Neurology 2016)
胃酸分泌を抑えるプロトンポンプ阻害薬の処方者では認知症の発症リスクが高まる、という結果をドイツの健康保険データの解析から明らかにしたもの。

消化器症状(下痢吐き気など）や肝機能については副作用として知られているが、このような長期作用として、またその機序からは不明な認知症はどのような説明がされているのか、追加試験や機序探索はその後どうなっているのか気になる。
Discussion文中では、PPIが直接BBBを通過して脳内酵素活性を調節すること、そのなかでβ-セクレターゼBACE1活性と組み合わさってγ-セクレターゼの逆調節によりAβレベルの蓄積を導く増大させることを示唆している。別の説明としては脳を構成するマイクログリア(脳内のマクロファージと呼ばれる)によるFibrillar Aβクリアランスは pH依存性で、PPIのターゲットになりえるVacuolar-type H⁺–adenosine triphosphatase (V-ATPase) proton pumpsがこのpH調節（酸化）にかかわっており、その阻害によりAβクリアランスが進まず蓄積される、というもの。どこまで証明されてきたのであろう。